Les 24 heures chrono de l'organisme

La chronobiologie correspond à l’étude des rythmes biologiques dans l’organisme. Ce domaine a connu un boom au cours de ces dix dernières années : les chercheurs ont découvert de nombreux mécanismes de régulation des horloges internes et évaluent de mieux en mieux l’impact majeur de son dérèglement sur la santé. Concrètement, presque toutes les fonctions de l’organisme sont soumises au rythme circadien, c’est-à-dire à un cycle de 24 heures. Ainsi, les troubles de ce rythme peuvent avoir des conséquences aussi bien sur le sommeil que sur le métabolisme, le fonctionnement du système cardiovasculaire, du système immunitaire…

Comprendre le fonctionnement de notre horloge interne

Des fonctions de l’organisme aussi diverses que le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire sont régulées par le rythme circadien (de circa : « proche de » et diem : « un jour »), un cycle d’une durée de 24 heures.

Plus généralement, les données de la recherche montrent que presque toutes les fonctions biologiques sont soumises à ce rythme. Grâce à l’horloge circadienne, la sécrétion de mélatonine débute en fin de journée, le sommeil est profond durant la nuit, la température corporelle est plus basse le matin très tôt et plus élevée pendant la journée, les contractions intestinales diminuent la nuit, l’éveil est maximal du milieu de matinée jusqu’en fin d’après-midi, la mémoire se consolide pendant le sommeil nocturne…

Ce rythme circadien est endogène, c’est-à-dire qu’il est généré par l’organisme lui-même.

L’horloge interne, métronome de l’organisme

C’est une horloge interne, nichée au cœur du cerveau, qui impose le rythme circadien à l’organisme, tel un chef d’orchestre. Toutes les espèces animales et végétales ont leur propre horloge interne, calée sur leur rythme. Chez l’humain, cette horloge se trouve dans l’hypothalamus. Elle est composée de deux noyaux suprachiasmatiques contenant chacun environ 10 000 neurones qui présentent une activité électrique oscillant sur environ 24 heures. Cette activité électrique est contrôlée par l’expression cyclique d’une quinzaine de gènes « horloge ».

Les noyaux suprachiasmatiques régulent ensuite différentes fonctions de l’organisme grâce à des messages directs ou indirects. Ils innervent directement et indirectement des régions cérébrales spécialisées dans différentes fonctions comme l’appétit, le sommeil ou la température corporelle. Ils entraînent en outre la production cyclique d’hormones agissant à distance, sur d’autres fonctions.

Cette horloge interne possède son propre rythme : des expériences menées avec des personnes plongées dans le noir (ou soumises à très peu de lumière) pendant plusieurs jours, sans repère de temps, ont permis de montrer que le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23 h 30 et 24 h 30, selon les individus. La moyenne chez le sujet sain est estimée à 24 h 10. Autant dire que si l’horloge interne contrôlait seule le rythme biologique, sans être remise à l’heure, l’humain se décalerait tous les jours. Chacun finirait ainsi par dormir à un horaire différent de la journée ou de la nuit, rendant incompatible une vie en société. L’horloge interne est donc resynchronisée en permanence sur un cycle de 24 heures par des agents extérieurs.

Plusieurs synchroniseurs agissent simultanément. Le plus puissant d’entre eux est la lumière. L’activité physique et la température extérieure jouent aussi un rôle, mais leur effet est bien plus modeste.

La lumière, indispensable à la synchronisation de l’horloge biologique

La lumière est captée au niveau de la rétine par un groupe de cellules photoréceptrices particulières : les cellules ganglionnaires à mélanopsine, sensibles au bleu. Ces cellules sont reliées aux noyaux suprachiasmatiques par un système nerveux différent de celui impliqué dans la perception visuelle (la voie rétinohypothalamique). Le signal transmis à l’horloge interne provoque la remise à l’heure du cycle pour le synchroniser sur 24h. Ce même signal est aussi transmis à d’autres structures cérébrales dites « non visuelles », qui sont notamment impliquées dans la régulation de l’humeur, de la mémoire, de la cognition et du sommeil.

Néanmoins, les autres photorécepteurs de la rétine impliqués dans la vision, les cônes et les bâtonnets, semblent également jouer un rôle dans la régulation de l’horloge biologique avec des sensibilités différentes (couleur/spectre) de celles des cellules à mélanopsine. Les mécanismes mis en jeu restent cependant à éclaircir.

C’est donc l’exposition à la lumière pendant la journée et l’obscurité pendant la nuit qui permettent de synchroniser l’horloge biologique à la journée de 24 heures. Et l’effet de la lumière dépend de l’heure : une exposition tardive (entre 17 h et 5 h en moyenne) retarde l’horloge, alors qu’une exposition précoce (entre 5 h et 17 h en moyenne) l’avance. L’effet de la lumière dépend aussi de son intensité. Alors que l’on croyait, il y a une vingtaine d’années, qu’il fallait des niveaux de lumière supérieurs à 1 000 lux pour affecter l’horloge, les études récentes montrent que quelques dizaines de lux suffisent : de simples bougies peuvent bloquer la sécrétion de mélatonine ! L’effet de la lumière sur l’horloge dépend aussi de son spectre (sa couleur) et sera d’autant plus important qu’il sera riche en longueurs d’ondes bleues (~460–500 nm).

Enfin, l’effet de la lumière dépend de la durée de l’exposition lumineuse et du niveau d’exposition dans les heures qui ont précédé (c’est ce qu’on appelle l’historique lumineux). D’après de études récentes, conduites en collaboration avec l’Inserm, des expositions de 10–15 minutes en début de nuit peuvent supprimer la sécrétion de mélatonine et retarder l’horloge. D’autres travaux, y compris des études épidémiologiques, montrent que ces effets de la lumière en fin de journée sont plus faibles si l’exposition a été importante pendant la journée.

La mélatonine, synchroniseur sous influence lumineuse

La mélatonine est une hormone dont la sécrétion est typiquement circadienne. Sa production augmente en fin de journée peu avant le coucher, contribuant à l’endormissement. Elle atteint son pic de sécrétion entre 2 et 4 heures du matin. Ensuite, sa concentration ne cesse de chuter pour devenir quasiment nulle au petit matin, un peu après le réveil.

Le rythme de sécrétion de cette hormone est contrôlé par l’horloge interne, car il est identique chez des individus maintenus en pleine obscurité sans variation de la luminosité. De fait, la mélatonine est utilisée comme marqueur biologique de l’heure interne.

Néanmoins, la luminosité extérieure peut affecter sa production. La lumière perçue par la rétine est transmise directement aux noyaux suprachiasmatiques qui relaient l’information jusqu’à une petite glande, l’épiphyse ou glande pinéale, qui secrète la mélatonine. L’exposition à la lumière le soir retarde l’horloge biologique, et donc la production de mélatonine et l’endormissement. Une exposition lumineuse le matin va au contraire avancer l’horloge. Ce phénomène permet, en particulier, de s’adapter aux changements d’heure et aux décalages horaires.

Comprendre les troubles du rythme circadien

Les troubles circadiens sont souvent décelés par une position du sommeil anormale au cours des 24 heures. Mais ils sont associés à bien d’autres perturbations : métaboliques, cardiovasculaires, immunitaires, cognitives et cellulaires. Il semble de plus en plus évident que pas une seule fonction biologique n’échappe au contrôle circadien.

La classification internationale des troubles du sommeil distingue différents types de troubles des rythmes circadiens du sommeil, dont les plus fréquents sont :

L’avance de phase : les individus s’endorment très tôt, par exemple vers 20 h, et se réveillent très tôt, par exemple vers 4 h du matin. Ce phénomène s’observe davantage chez les personnes âgées, mais il peut aussi s’observer à tous les âges.
Le retard de phase : les individus s’endorment très tard, au milieu de la nuit et s’éveillent spontanément en fin de matinée, s’ils en ont la possibilité. Ce syndrome émerge souvent au cours de la puberté et il est relativement fréquent chez les adolescents et les jeunes adultes.
Le libre court est un phénomène fréquent chez les personnes aveugles, mais mal diagnostiqué et traité. En absence d’un œil fonctionnel, l’horloge centrale n’est pas synchronisée par la lumière, les rythmes biologiques exprimés sont alors ceux de l’horloge interne non synchronisée (entre 23 h 30 et 24 h 30 selon les individus). La personne décale tous les jours son sommeil, par exemple en se couchant une demi-heure plus tard pour un individu ayant une horloge de 24 h 30. Dans ce cas précis, le sommeil n’est nocturne et de bonne qualité que pendant quelques jours tous les 48 jours !

L’importance de la régularité et de l’horaire des repas

Le rythme des prises alimentaires a un impact direct sur la santé et peut contribuer à synchroniser les horloges biologiques ou au contraire les perturber. Une alimentation très distribuée sur 24 heures désynchronise par exemple les horloges périphériques permettant de réguler le métabolisme, en particulier au cours de la nuit. Les animaux nourris de cette façon (ad libitum) ont davantage de troubles métaboliques que ceux qui mangent en même quantité mais à l’occasion de repas réguliers ou restreints à une partie de la journée seulement. Chez la souris, imposer cette discipline protège de l’obésité. Chez l’humain, de récents suivis de cohorte ont permis d’établir une association entre l’heure des repas et le risque de cancer du sein ou encore de la prostate. Dans ces études, les individus qui mangent dans l’heure précédent le coucher ont un risque accru de cancer par rapport à ceux dont le dernier repas se termine plusieurs heures avant.

Le thème de la nutrition en chronobiologie est en train d’émerger et consiste à étudier le rythme optimal des prises alimentaires pour la santé. De nombreux régimes dits chronorégimes ou reposant sur la chrononutrition sont déjà proposés dans le commerce et dans des ouvrages, mais leur efficacité et leur supériorité par rapport à d’autres approches n’ont pas été démontrées par des études scientifiques.

Le sommeil

Des règles élémentaires d’hygiène de sommeil sont également nécessaires pour favoriser la resynchronisation : éviter le sport et les écrans avant de dormir, se coucher à une heure raisonnable (correspondant aux besoins de sommeil), dans le noir et au calme, ou encore se relever en cas d’impossibilité de s’endormir, sans s’exposer à des lumières riches en bleu (LEDs, ampoules fluorescentes froides) ou de forte intensité. 

L’utilisation de la mélatonine pourrait également se développer. Elle est actuellement recommandée dans le traitement du retard de phase, le libre-cours de l’aveugle, le décalage horaire, et dans certaines situations de travail de nuit. Elle est aussi recommandée dans les troubles du spectre autistique et dans le trouble du déficit de l’attention. Là encore, ce traitement doit être prescrit par des médecins formés à la chronobiologie. La bonne efficacité de la mélatonine est reconnue, mais des études sont encore nécessaires pour optimiser la dose et l’horaire de traitements qui peut dépendre du patient (selon son chronotype).

Enfin, des médicaments qui agissent sur l’horloge biologique pourraient voir le jour dans le futur, afin de la retarder ou de l’avancer. Des travaux sont actuellement conduits dans ce sens, avec par exemple des molécules destinées à bloquer le signal des cellules ganglionnaires à mélanopsine. Les patients pourraient toujours voir (grâce à leurs cônes et leurs bâtonnets), mais l’horloge centrale ne percevrait pas ou peu la lumière externe. Reste à savoir si ces molécules présenteront un avantage par rapport à des lunettes de soleil, faciles d’utilisation. D’autres molécules en cours de développement ciblent directement la mécanique de l’horloge biologique. Elles pourraient avoir un intérêt dans les troubles circadiens décrits plus haut.

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